【适应症】
1、用于2型糖尿病成人患者：
单药治疗
可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合治疗
当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
2、用于心力衰竭成人患者：
用于心力衰竭成人患者：降低症状性慢性心力衰竭成人患者的心血管死亡、因心力衰竭住院或心力衰竭紧急就诊的风险。
3、用于慢性肾脏病成人患者：
降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者的eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的风险。
4、重要的使用限制
本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
【用法用量】
开始本品治疗前
在开始本品治疗前应评估肾功能，之后在有临床指征时进行评估(参见注意事项)。
开始本品治疗前评估血容量状态，必要时纠正血容量不足(参见注意事项和老年用药)。
推荐剂量
根据估算肾小球滤过率(eGFR)的推荐剂量见表1。
表1：推荐剂量
eGFR (ml/min/1.73m2) |
推荐剂量 |
eGFR 45或更高 |
用于改善血糖控制，推荐起始剂量为5mg，每日一次，口服。对于需要额外增加血糖控制”的患者，剂量可增加至10mg，口服，每日一次*。 对于其他适应症，推荐起始剂量为10mg，口服，每日一次。 |
eGFR 25至低于45 |
10mg，口服，每日一次*。 |
eGFR低于25 |
不推荐起始治疗，但患者如果正在使用本品治疗，可继续口服10mg，每日一次，以降低eGFR下降、ESKD、CV死亡和hHF风险。 |
*不建议将本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。
基于本品的作用机制，在该条件下本品的降糖作用可能会降低。
hHF：因心力衰竭住院，CV：心血管，ESKD：终末期肾病。
肝功能受损患者
对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险(参见药代动力学)。
【禁忌症】
·对本品有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿(参见不良反应)。
【注意事项】
糖尿病患者的酮症酸中毒
已识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告，酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。在1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受SGLT2抑制剂的患者酮症酸中毒的风险增加。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者。
对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。
在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。
在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。对于接受达格列净治疗的患者，在已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。重新开始本品治疗前确保去除酮症酸中毒的风险因素。
告知患者酮症酸中毒的症状和体征，指导患者在出现此类症状和体征的情况下停用本品并立刻就医。
血容量不足
本品可能导致血容量不足。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受SGLT2抑制剂(包括安达唐)的2型糖尿病患者中，已有上市后急性肾损伤的报告，其中一些患者需要住院治疗和透析。肾功能受损患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。
肾损害患者用药
DAPA-CKD研究在4304例慢性肾脏病(eGFR 25-75mL/min/1.73m2)患者中评价了达格列净。另外，在DAPA-HF研究的1926例eGFR 30-60mL/min/1.73m2的患者中也对达格列净进行了评估。达格列净在这两项研究各eGFR亚组中的安全性特征与已知的安全性特征一致(参见不良反应和临床试验)。
达格列净的有效性和安全性研究未入组eGFR小于25mL/min/1.73m2或正在透析的患者(参见用法用量和临床试验)。
不建议将本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。基于本品的作用机制，在该条件下本品的降糖作用可能会降低。
在两项纳入中度肾损害患者(分别为eGFR范围为45至小于60mL/min/1.73m2(参见临床试验)，和eGFR范围为30至小于60mL/min/1.73m2)的研究中评价达格列净。糖尿病伴肾损害患者使用达格列净，可能更容易出现低血压，并可能因血容量不足导致急性肾损伤风险增加。在对于eGFR30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生(参见不良反应)。对eGFR小于45mL/min/1.73m2，且未确诊CV疾病或无CV危险因素的患者不建议使用达格列净进行血糖控制(参见用法用量)。
尿脓毒症和肾盂肾炎
已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见不良反应)。
与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用可能增加低血糖的风险(参见不良反应)。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。
会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
在接受SGLT2抑制剂(包括本品)的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。
本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。
生殖器真菌感染
达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(参见不良反应)，所以应监测并给予相应治疗。
【不良反应】
重要不良反应描述见如下及说明书相应部分(参见注意事项)：
·糖尿病患者的酮症酸中毒
·血容量不足
·尿脓毒症和肾盂肾炎
·与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
·会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
·生殖器真菌感染
临床试验
因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。
已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中对达格列净进行评估。本品的总体安全性特征在所研究的适应症中保持一致。仅在糖尿病患者中观察到重度低血糖症和糖尿病酮症酸中毒(DKA)。
2型糖尿病患者的临床试验
汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg用于血糖控制的数据(汇总组Ⅰ)
表2数据来自12项在2型糖尿病患者中进行的为期12至24周的血糖控制安慰剂对照研究。包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。
这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。患者接受安慰剂(N=1393)、达格列净5mg(N=1145)或达格列净10mg(N=1193)，每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2%在75岁以上。该人群50%为男性；81%为白人，14%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3%，其中21%已发现糖尿病微血管并发症。基线时92%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为86mL/min/1.73m2)。
达格列净常见不良反应见表2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中2%以上出现这些不良反应。
表2：血糖控制安慰剂对照研究中≥2%达格列净治疗患者报告的不良反应
不良反应 |
患者百分比% |
汇总12项安慰剂对照研究 |
安慰剂 N=1393 |
达格列净5mg N=1145 |
达格列净10mg N=1193 |
女性生殖器真菌感染* |
1.5 |
8.4 |
6.9 |
鼻咽炎 |
6.2 |
6.6 |
6.3 |
尿路感染+ |
3.7 |
5.7 |
4.3 |
背痛 |
3.2 |
3.1 |
4.2 |
排尿增加++ |
1.7 |
2.9 |
3.8 |
男性生殖器真菌感染§ |
0.3 |
2.8 |
2.7 |
恶心 |
2.4 |
2.8 |
2.5 |
流感 |
2.3 |
2.7 |
2.3 |
血脂异常 |
1.5 |
2.1 |
2.5 |
便秘 |
1.5 |
2.2 |
1.9 |
排尿不适 |
0.7 |
1.6 |
2.1 |
肢体疼痛 |
1.4 |
2.0 |
1.7 |
* 女性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。(各组女性患者数：安慰剂组=677、达格列净5mg组=581、达格列净10mg组=598)。
+ 尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。
++ 排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿频、多尿和尿量增加。
§男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各组男性患者数：安慰剂组=716、达格列净5mg组=564、达格列净10mg组=595)。
汇总关于达格列净10mg用于血糖控制的13项安慰剂对照研究(汇总组Ⅱ)
在2型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg。该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗，每日一次，平均暴露时间22周。该人群平均年龄59岁，其中4%在75岁以上。该人群58%为男性，84%为白人，9%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2%，其中30%已发现微血管病变。基线时88%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为82mL/min/1.73m2)。
血容量不足
达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究以及DECLARE研究中发生的与2型糖尿病患者血容量不足相关的不良反应(包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告)，见表3(参见注意事项)。
表3：在2型糖尿病患者的达格列净临床研究中的血容量不足*不良反应
|
汇总12项安慰剂对照研究 |
汇总13项安慰剂对照研究 |
DECLARE研究 |
安慰剂 |
达格列净 5mg |
达格列净 10mg |
安慰剂 |
达格列净 10mg |
安慰剂 |
达格列净 10mg |
总人群N |
N=1393 |
N=1145 |
N=1193 |
N=2295 |
N=2360 |
N=8569 |
N=8574 |
(%) |
5(0.4%) |
7(0.6%) |
9(0.8%) |
17(0.7%) |
27(1.1%) |
207(2.4%) |
213(2.5%) |
患者亚组n(%) |
|
|
正在服用髓袢利尿剂的患者 |
n=55 1(1.8%) |
n=40 0 |
n=31 3(9.7%) |
n=267 4(1.5%) |
n=236 6(2.5%) |
n=934 57(6.1%) |
n=866 57(6.6%) |
eGFR≥30且 ＜60mL/min/1.73m2的中度肾功能不全患者 |
n=107 2(1.9%) |
n=107 1(0.9%) |
n=89 1(1.1%) |
n=268 4(1.5%) |
n=265 5(1.9%) |
N=658 30(4.6%) |
n=604 35(5.8%) |
≥65岁患者 |
n=276 1(0.4%) |
n=216 1(0.5%) |
n=204 3(1.5%) |
n=711 6(0.8%) |
n=665 11(1.7% ) |
n=3950 121(3.1%) |
n=3948 117(3.0%) |
* 血容量不足包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。
低血糖症
低血糖发生频率按2型糖尿病患者研究总结见表4，达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见(参见注意事项)。
表4：2型糖尿病患者对照血糖控制临床研究中重度低血糖症*和血糖值＜54mg/dL低血糖症+的发生率
|
安慰剂/活性对照 |
达格列净 5mg |
达格列净 10mg |
单药治疗(24周) |
N=75 |
N=64 |
N=70 |
重度[n(%)] |
0 |
0 |
0 |
血糖值＜54mg/dL[n(%)] |
0 |
0 |
0 |
联合二甲双胍(24周) |
N=137 |
N=137 |
N=135 |
重度[n(%)] |
0 |
0 |
0 |
血糖值＜54mg/dL[n(%)] |
0 |
0 |
0 |
联合格列美脲(24周) |
N=146 |
N=145 |
N=151 |
重度[n(%)] |
0 |
0 |
0 |
血糖值＜54mg/dL[n(%)] |
1(0.7) |
3(2.1) |
5(3.3) |
联合二甲双胍和磺脲类(24周) |
N=109 |
- |
N=109 |
重度[n(%)] |
0 |
- |
0 |
血糖值＜54mg/dL[n(%)] |
3(2.8) |
- |
7(6.4) |
联合吡格列酮(24周) |
N=139 |
N=141 |
N=140 |
重度[n(%)] |
0 |
0 |
0 |
血糖值＜54mg/dL[n(%)] |
0 |
1(0.7) |
0 |
联合DPP4抑制剂(24周) |
N=226 |
– |
N=225 |
重度[n(%)] |
0 |
– |
1(0.4) |
血糖值＜54mg/dL[n(%)] |
1(0.4) |
– |
1(0.4) |
联合胰岛素伴或不伴其他OAD++ (24周) |
N=197 |
N=212 |
N=196 |
重度[n(%)] |
1(0.5) |
2(0.9) |
2(1.0) |
血糖值＜54mg/dL[n(%)] |
43(21.8) |
55(25.9) |
45(23.0) |
* 重度低血糖发作是指因意识或行为重度受损而需要外部(第三方)援助的症状性发作，无论血糖水平如何，干预后均迅速恢复。
+ 血糖值＜54mg/dL(3mmol/L)的低血糖发作是指发作符合相应血糖标准但不符合上述重度发作。
++ OAD=口服降糖治疗。
在DECLARE研究中，使用本品治疗的8574例患者中有58例(0.7%)报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的8569例患者中有83例(1.0%)报告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染更常见于达格列净治疗组。12项安慰剂对照研究汇总显示，安慰剂组0.9%患者报告生殖器真菌感染，而达格列净5mg组和达格列净10mg组分别有5.7%和4.8%。因生殖器感染而中止研究的安慰剂治疗患者和达格列净10mg治疗患者比例分别为0%和0.2%。女性报告感染事件频率高于男性(见表2)。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染(相应的安慰剂、达格列净5mg和达格列净10mg组发生率分别为10.0%、23.1%和25.0%对0.8%、5.9%和5.0%)。在DECLARE研究中，接受达格列净治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，报告严重生殖器真菌感染的患者均＜0.1%。接受达格列净治疗的患者中有0.9%的患者，而接受安慰剂治疗的患者中有＜0.1%的患者报告了导致研究药物治疗中止的生殖器真菌感染。
超敏反应
达格列净治疗组有报告超敏反应(如血管性水肿、荨麻疹、超敏)。在血糖控制研究中，0.2%对照药治疗患者和0.3%达格列净治疗患者报告了严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。
糖尿病患者的酮症酸中毒
在DECLARE研究中，达格列净治疗组8574例患者中有27例患者和安慰剂组8569例患者中有12例患者报告了糖尿病酮症酸中毒(DKA)事件。DKA事件在研究期间均匀分布。
实验室检查
血清肌酐升高和eGFR降低
开始SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗可导致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。血清肌酐和eGFR的上述变化通常发生在治疗开始后2周内，之后的变化较为缓慢，与基线肾功能无关。如果不符合这种变化模式，则应进行进一步评价，以排除急性肾损伤的可能。在纳入中度肾功能不全的2型糖尿病患者的两项研究中，对eGFR的急性作用在治疗中止后逆转，表明急性血液动力学变化可能在本品治疗中观察到的肾功能变化中具有重要作用。
红细胞压积升高
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积值自第1周至第16周相对基线持续增加，且在第16周观察到相对基线最大平均差异。第24周时，安慰剂组和达格列净10mg组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33%和2.30%。第24周时，0.4%安慰剂治疗患者和1.3%达格列净10mg治疗患者报告红细胞压积值＞55%。
血清无机磷升高
汇总13项安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比，第24周平均血清磷水平相对基线升高(分别为平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周时，有明显实验室检查异常的高磷血症(17～65岁：≥5.6mg/dL；≥66岁：≥5.1mg/dL)的患者比例在达格列净组更高(安慰剂和达格列净10mg组分别为0.9%和1.7%)。
低密度脂蛋白胆固醇升高
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净10mg组的第24周总胆固醇相对基线变化分别为0.0%和2.5%；第24周LDL-C相对基线变化分别为-1.0%和2.9%。在DECLARE研究中，达格列净治疗组和安慰剂组4年后总胆固醇相对基线平均变化分别为0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而低密度脂蛋白胆固醇相对基线平均变化则为-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。
血清碳酸氢盐降低
在一项二甲双胍基础上达格列净10mg与注射用艾塞那肽微球联合治疗的研究中，联合治疗组中有4例患者(1.7%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L，在达格列净治疗组和注射用艾塞那肽微球治疗组中各有1例患者(0.4%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L(参见注意事项)。
上市后经验
糖尿病患者在本品上市后使用的过程中，报告了其它的不良反应。这些反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。
·酮症酸中毒(参见注意事项)
·急性肾损伤
·尿脓毒症和肾盂肾炎(参见注意事项)
·会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
·皮疹
【规格】
10 mg
